Антиретровирусная терапия революционизировала жизнь людей, живущих с ВИЧ. Во многих странах продолжительности жизни для кого-то, живущего с вирусом, теперь почти то же самое, что и тот, кто не заражен.

Но антиретровирусная терапия не является лекарством. Когда он прекращается, вирус восстанавливается в течение нескольких недель почти у всех инфицированных людей - даже после многих лет супрессивной терапии.

Поэтому исследования в области ВИЧ продолжают искать лекарство. Основное внимание уделяется пониманию того, где и как ВИЧ сохраняется при антиретровирусной терапии. Эти идеи затем используются для разработки методов лечения, которые в конечном итоге позволят нам вылечить ВИЧ-инфекцию - или позволить людям, живущим с ВИЧ, безопасно прекратить антиретровирусную терапию и держать вирус под контролем.

Теоретическая возможность

За последнее десятилетие произошло значительное увеличение нашего понимания того, где и как сохраняется ВИЧ, когда кто-то находится на антиретровирусной терапии. Теперь ясно, что интеграция генома ВИЧ в долгоживущие покоящиеся клетки является главный барьер к лекарству. Это состояние называется латентностью ВИЧ.

Вирус также может сохраняться при антиретровирусной терапии в других формах. В обеих моделях обезьян ВИЧ и ВИЧ-инфицированных индивидуумах на антиретровирусную терапию вирус был обнаружен в T-фолликулярных клетках-помощниках, которые находятся в специализированном отделении в лимфоидной ткани. Эти клетки находятся в части лимфатического узла, где проникновение иммунных боевых клеток или цитотоксических Т-клеток ограничено.

В некоторых тканях антиретровирусные препараты могут плохо проникать. Это также может способствовать сохранению. Наконец, существует также некоторые доказательства что, по крайней мере, у некоторых людей и некоторых сайтов, вирус все еще может быть реплицирован на очень низких уровнях.

На сегодняшний день существует только один случай лечение ВИЧ, Это было в контексте трансплантации гематопоэтических стволовых клеток для лейкемии с ВИЧ-резистентными донорскими клетками. Это, очевидно, не является осуществимой лечебной стратегией для ВИЧ. Но то, что мы узнали, заключается в том, что полное искоренение ВИЧ теоретически возможно. Подобные подходы были опробованы, но никто еще не добился успеха. Все шесть человек, получавших подобную трансплантацию, умерли от рецидива инфекции или рака в течение 12 месяцев трансплантации.

Другой случай отчеты подтвердили, что трансплантация гематопоэтических стволовых клеток, даже у обычного донора стволовых клеток, может резко снизить частоту инфицированных клеток. Но когда антиретровирусная терапия была впоследствии прекращена, вирус все еще отскакивал - хотя потребовались месяцы, а не недели.

Эти случаи показывают, что хотя снижение частоты латентно инфицированных клеток может задержать время до вирусного отскока, необходимо продолжать эффективный иммунный надзор против ВИЧ, чтобы сохранить все, что остается под контролем.

Генная терапия

. генной терапии либо сделать клетку устойчивой к ВИЧ, либо буквально удалить ее из клетки, в настоящее время активно исследуют. Первоначальной целью генной терапии был CCR5. Этот же ген отсутствует у некоторых редких людей, которые естественным образом устойчивы к ВИЧ.

Имеются безопасные клинические испытания генной терапии, которые устраняют ген CCR5 и делают другие клетки устойчивыми к ВИЧ. Но предстоит еще много работы, чтобы увеличить количество модифицированных генов клеток.

Другие контрактные услуги работает, все еще находясь на стадии экспериментов с пробирками, использует ножницы для нацеливания на сам вирус. Такой подход может оказаться более сложным, чем таргетинг на CCR5. Это связано с тем, что вирус может быстро мутировать и изменять свой генетический код, чтобы ножницы генов больше не работали.

Другие варианты

Начав антиретровирусную терапию очень рано - в течение нескольких дней до недели инфекции - можно существенно уменьшить количество латентно инфицированных клеток. Это также помогает сохранить иммунную функцию. Хотя это не вариант для большинства ВИЧ-инфицированных людей, которые диагностированы слишком поздно, ранняя диагностика и лечение могут быть эффективной стратегией для поддержания иммунного контроля для некоторых пациентов.

Несколько лет назад, Французские следователи описал, что контроль после лечения возможен до 15% лиц, получавших лечение в течение месяцев заражения. Эти данные остаются немного противоречивыми, так как в других когортах контроль после лечения намного реже. Мы до сих пор не полностью понимаем, какие факторы важны для контроля после лечения, но, похоже, критическая важна природа иммунной системы.

Интересно, что контроль после лечения может различаться в разных этнических группах. Недавний доклад из Африки предполагает, что контроль после лечения может происходить на гораздо более высоких частотах в африканских популяциях, чем у кавказцев.

И раннее лечение новорожденных может потенциально переносить вирус от скрытия в долгоживущих к кратковременным Т-клеткам. Понимание различий в том, где вирус сохраняется у детей и взрослых, может дать важную информацию о новых стратегиях поиска лекарств от ВИЧ.

«Удар и убийство»

Активация экспрессии ВИЧ-протеинов в латентно инфицированных клетках с помощью лекарств, называемых агентами, зависящими от латентности, может приводить к элиминации экспрессирующих вирус клеток посредством иммунной или опосредованной вирусом клеточной гибели. Этот подход обычно называют «шок и убийство».

Значительный объем исследований помог выявить латентно-реверсивные агенты которые были испытаны в экспериментальных клинических испытаниях. Эти исследования показали, что хотя экспрессия ВИЧ может быть индуцирована у пациентов с подавляющей антиретровирусной терапией, это не снижает частоту инфицированных клеток. Другими словами, шок, но не убийство.

Текущие исследования рассматривают способы увеличения убийства этих клеток путем укрепления иммунной системы, например, через вакцины или лекарства, которые вызывают самоубийство инфицированных клеток.

Предотвращение и усиление иммунных реакций

Исследования в области лечения могут, вероятно, извлечь выгоду из очень значительных инвестиций в вакцины, которые были разработаны для защиты людей от заражения. Некоторые из них могут работать и в лечении. Эти вакцины в настоящее время изучаются в ходе клинических испытаний у инфицированных лиц на антиретровирусных препаратах.

Недавние успехи в лечение некоторых видов рака используя препараты, которые повышают иммунный ответ. Они называются блокаторами иммунной контрольной точки.

Эти препараты активируют истощенные Т-клетки, чтобы они могли перейти в действие - против раковых клеток и таким же образом против ВИЧ-инфицированных клеток. Эти препараты сейчас находятся на стадии клинических испытаний у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих лечение от различных видов рака.

Еще один способ повысить иммунную систему - инициировать очень примитивный иммунный ответ, предназначенный для реагирования на инфекции. Эти препараты называются агонисты сходных рецепторов (TLR), У обезьян агонисты TLR-7 стимулируют латентно инфицированные клетки и эффективный иммунный ответ. Это приводит к умеренному снижению количества инфицированных клеток. В настоящее время проводятся клинические испытания у ВИЧ-инфицированных лиц на антиретровирусных препаратах.

Требуются другие вмешательства

Успешной стратегии, вероятно, потребуются два компонента: сокращение количества вируса, который сохраняется при антиретровирусном лечении, и улучшение долгосрочного иммунного наблюдения для нацеливания на любой остаточный вирус. Необходимо гораздо больше работы по лечению ВИЧ в условиях низкого дохода, чтобы лучше понять последствия различных штаммов ВИЧ, последствия коинфекции и влияние генетики хозяина.

Уроки других областей, в частности онкология, трансплантация и фундаментальная иммунология, имеют все значение для информирования о следующих достижениях, необходимых для исследования лечения. Наконец, мы должны обеспечить, чтобы любое вмешательство, ведущее к излечению, было экономически эффективным и широко доступным.

Внедрение комбинированной антиретровирусной терапии в середине 1990 по-прежнему считается одним из самых замечательных достижений в современной медицине. Долгосрочная антиретровирусная терапия остается единственным наилучшим вариантом для любого человека, инфицированного ВИЧ. Нахождение лекарственного средства для лечения ВИЧ остается серьезной научной задачей, но многие считают, что это входит в сферу возможностей, и, как мы надеемся, это сыграет важную роль в достижении конца ВИЧ-инфекции.

Об авторах

Шэрон Левин, врач-консультант, отделение инфекционных заболеваний, больница Альфреда и директор, Институт инфекционных болезней и иммунитета им. Питера Доэрти

Томас Агаард Расмуссен, научный сотрудник, Институт инфекционных болезней и иммунитета им. Питера Доэрти

Эта статья изначально была опубликована в Беседа, Прочтите оригинал статьи.

Книги по этой теме

at Внутренний рынок самовыражения и Amazon