Исследователи открыли новую таргетную комбинированную лекарственную терапию, которая эффективно снижает рост опухоли при метастатическом раке груди.

Их результаты могут привести к разработке новой таргетной терапии первой линии для лечения тройного отрицательного рака груди (TNBC) с перспективой быстрого перехода к клиническим испытаниям на людях.

Рак груди является основной причиной смерти от рака среди женщин во всем мире, вызывая 1,700 смертей каждый день. Хотя подавляющее большинство рака груди поддается лечению, наиболее агрессивный подтип - TNBC - имеет высокую частоту рецидивов, высокий потенциал метастазирования и демонстрирует устойчивость к традиционным методам лечения, что приводит к плохому прогнозу и результатам выживания.

«Таргетной терапии TNBC не существует. Химиотерапевтическое лечение может даже обогатить эти опухоли раковыми стволовыми клетками и нанести вред пациенту, как мы показали в предыдущем исследовании », - говорит Жан-Жак Лебрен, старший научный сотрудник программы исследований рака Научно-исследовательского института Медицинского центра Университета Макгилла. (RI-MUHC) и главный исследователь исследования. «Заполнение этого огромного медицинского пробела было нашей мотивацией в проведении этого исследования».

В то время как у большинства видов рака молочной железы есть один из трех основных рецепторов, которые похожи на входные ворота для лечения - эстроген, прогестерон и белок, называемый эпидермальным фактором роста человека (HER2), - TNBC не имеет ни одного, отсюда и название тройной отрицательный рак молочной железы.

Используя самые современные технологии, такие как редактирование гена и общегеномные молекулярные подходы, команда определила два пути, на которые они могут нацелить терапевтическую стратегию.

Агрессивный и смертельный тройной отрицательный рак груди

В первой части исследования исследователи идентифицировали около 150 генов, которые могут либо индуцировать образование опухоли (онкогены), либо предотвращать образование опухоли (супрессоры опухоли).

Чтобы достичь этого, они проверили весь геном человека - все 20,000 9 генов - в доклинической мышиной модели TNBC. Используя технику редактирования генов CRISPR / CasXNUMX, они вырезали каждый из генов по отдельности и вызвали потерю их функции - процесс, называемый нокаутом гена. Пока очень мало исследований использовали эти прямые генетические CRISPR-скрины in vivo в масштабе всего генома.

Затем команда показала, что в TNBC онкогенный путь (MTOR) активируется, тогда как путь супрессора опухолей (HIPPO) ингибируется, что, возможно, может объяснить, почему эти опухоли настолько агрессивны и смертельны.

Чтобы установить терапевтическую значимость своих выводов, команда продвинулась еще на один шаг вперед в исследовании.

«Нарушая функцию всех генов, один за другим, мы обнаружили два основных пути, которые участвуют в регуляции развития опухоли», - говорит Мейу Дай, научный сотрудник лаборатории Лебруна в RI-MUHC и первый автор книги. исследование, опубликованное в Природа связи.

«Мы подумали, что если мы возьмем существующее лекарство, которое может блокировать онкогенный путь, и добавим еще один, который может стимулировать путь опухолевого супрессора, мы можем иметь эффект в плане блокирования образования рака».

Уменьшение опухолей

Исследователи изучили существующие лекарства, которые могут воздействовать на эти пути, и провели эксперименты in vitro и in vivo. В результате они обнаружили два эффективных препарата: Torin1, препарат второго поколения, который, как известно, блокирует путь MTOR, и вертепорфин, препарат, обычно используемый для заболевание сетчатки глаза которые могут имитировать путь HIPPO.

Они смешали два препарата вместе и использовали математические модели и фармакологический подход, чтобы определить, действуют ли два препарата независимо или синергетически.

«То, что мы обнаружили, превзошло наши ожидания: два препарата действовали синергетически и эффективно снижали рост опухоли как in vitro, так и in vivo, используя модели TNBC, полученные из клеток и пациентов», - говорит Лебрун, который также является исследователем. профессор кафедры медицины Макгилла.

В ходе исследования ученые заметили, что вертепорфин вызывает гибель клеток в результате апоптоза - очень классического механизма гибели клеток. Torin1, с другой стороны, индуцировал гибель клеток через неапоптотический механизм, называемый макропиноцитозом, эндоцитозный процесс, также называемый «питьем клетки», который позволяет всем питательным веществам и жидкостям вне клетки включаться в клетку, что в конечном итоге приводит к к взрыву клетки и катастрофической гибели клетки.

Макропиноцитоз - это естественный механизм, который раковые клетки используют в своих интересах, чтобы расти больше и быстрее », - объясняет Дай. «Мы поняли, что когда мы использовали два препарата вместе, Torin1 использует этот механизм, чтобы способствовать включению вертепорфина в клетку, тем самым увеличивая последующие эффекты апоптотической гибели клеток. Именно этот синергетический процесс позволяет двум препаратам эффективно ингибировать образование опухоли ».

Результаты этого всестороннего исследования определяют новый подход к эффективному предотвращению образования опухоли и снижению опухолевой нагрузки, то есть размера опухоли или количества рака в организме, путем одновременного воздействия на проонкогенные и опухолевые супрессорные пути. Предлагаемая таргетная комбинированная терапия для пациентов с TNBC поможет заполнить важный медицинский пробел в области метастатического рака молочной железы.

Наконец, это исследование подчеркивает мощность и надежность широкогеномных CRISPR-скринингов in vivo для выявления клинически значимых и инновационных терапевтических методов лечения рака.

Канадские институты исследований в области здравоохранения (CIHR) финансировали работу.

источник: Университет Макгилла