Являются ли тип диабета 2 и ожирение унаследованным?

Самым захватывающим последним развитием исследований в области генетики человека была способность проводить широкомасштабные систематические исследования генетических изменений у тысяч людей. Эти исследования в области генома (GWAS) коренным образом изменили наше понимание многих различных сложных заболеваний.

Но, несмотря на эти достижения, мы все еще можем объяснить небольшую часть наследуемости многих состояний здоровья. В исследовании, проведенном в моей лаборатории только что опубликованный в Science, мы показываем, что на атрибуты человека может оказывать сильное влияние генетическая вариация в неожиданной части генома, которая была упущена в предыдущих исследованиях.

Экологические факторы, которые играют роль наряду с генетикой в ​​определении атрибутов человека, также присутствуют в матке. Когда потомство находится в утробе матери, то, что их матери испытывают в окружающей среде (включая диету, стресс, курение), может влиять на атрибуты потомства, когда они становятся взрослыми. Это «программирование развития» понимается как большой вклад в эпидемию ожирения, наблюдаемую сегодня.

Ключевым игроком в этом процессе является эпигенетика. Эпигенетика - это модификации, которые выходят за пределы генома и определяют, какие фрагменты ДНК становятся более активными или неактивными. Одна такая модификация включает в себя мечение ДНК соединениями, называемыми метильными группами. Метильные группы определяют, выражены (включены) гены или нет. Клетки печени и клетки почек генетически идентичны, кроме их эпигенетических меток. Было предложено, чтобы в ответ на плохую среду в утробе матери изменился эпигенетический профиль потомства.

В нашем исследовании мы сравнивали потомство беременных мышей, когда получали диету с низким содержанием белка (8% белка) и обычную диету (20% белка). После того как их отняли от груди, всем потомкам была дана нормальная диета. Затем мы рассмотрели разницу в метилировании ДНК потомства, сравнив тех мышей, у матерей которых была диета с низким содержанием белка, у тех, у матерей которых была нормальная диета.


графика подписки внутри себя


Глядя в неправильном месте

Вначале мы ничего не нашли, так что это было большим сюрпризом, но затем мы рассмотрели данные рибосомальной ДНК (rDNA) и обнаружили огромные эпигенетические различия. Рибосомальная ДНК - это генетический материал, который образует рибосомы - белковые машины в клетке.

Когда клетки подвергаются стрессу - например, когда уровни питательных веществ низки - они изменяют производство белка как стратегию выживания. У мышей, чьи матери кормили низкобелковой диетой, мы обнаружили, что они метилировали рДНК. Это замедлило экспрессию их рДНК и привело к меньшему потомству - столько же, сколько 25% легче.

Эти эпигенетические эффекты происходят в критическом окне развития, тогда как потомство находится в матке, но является постоянным эффектом, который остается во взрослой жизни. Таким образом, диета с низким содержанием белка у матери во время беременности, вероятно, будет иметь более серьезные последствия для эпигенетического состояния и веса потомства, чем диета отпрыска после того, как она будет отнята от груди.

Выглянув за пределы эпигенетических маркеров, когда мы посмотрели на основную генетическую последовательность рДНК, мы обнаружили еще больший сюрприз. Несмотря на то, что все мыши в исследовании были генетически идентичны, мы обнаружили, что гДНК между отдельными мышами не была генетически идентичной, и что даже внутри отдельной мыши разные копии рДНК были генетически различны. Таким образом, существует огромная вариация в рДНК, которая также играет большую роль в определении атрибутов потомства.

В любом данном геноме существует много копий рДНК, и мы обнаружили, что не все копии рДНК отвечают так же эпигенетически. Только один тип рДНК - «А-вариант» - как представляется, подвергался метилированию и влиял на вес. Это означает, что эпигенетический ответ данной мыши определяется генетической изменчивостью их рДНК - те, у кого больше А-вариабельной рДНК, в конечном итоге меньше.

Наследуемость (насколько риск заболевания объясняется генетическими факторами) диабета типа 2 оценивается в 25% и 80% в разных исследованиях. Тем не менее, только около 20% наследуемости диабета типа 2 было объяснено исследованиями генома людей с этим заболеванием.

Тот факт, что генетическая вариация рибосомной ДНК, по-видимому, оказывает такое сильное влияние, указывает на то, что GWAS у людей может отсутствовать в ключевой части головоломки, так как пока они смотрели только на единую копию геномов людей. Генетический и эпигенетический анализ рДНК у людей может дать очень важное представление о различных заболеваниях человека.

Об авторе

Вардман Ракян, Профессор Эпигенетики, Queen Mary Лондонского университета

Эта статья изначально была опубликована в Беседа, Прочтите оригинал статьи.

Книги по этой теме

at Внутренний рынок самовыражения и Amazon