В большинстве случаев ученые до сих пор не уверены, что вызывает болезнь Альцгеймера. ФСК / Shutterstock.com

Biogen недавно объявила, что отказывается от своего препарата на поздней стадии для Альцгеймера, aducanumabв результате чего инвесторы потерять миллиарды долларов.

Им следует не был удивлен.

Мало того, что было больше, чем 200 провалил испытания В течение некоторого времени для болезни Альцгеймера было ясно, что исследователи, вероятно, находятся на расстоянии десятилетий от возможности лечения этой страшной болезни. Что приводит меня к предсказанию: в моей жизни не будет эффективной терапии болезни Альцгеймера.

Клинически, я врач скорой помощи. Но мои научные интересы включают диагностические биомаркеры, которые являются молекулярными показателями болезни, а диагностический тест на болезнь Альцгеймера является чем-то вроде святого Грааля.

Альцгеймер сидит прямо при слиянии ряда несчастных обстоятельств. Оставайтесь со мной в этом вопросе - это в основном плохие новости для людей среднего и пожилого возраста, но в конце есть своего рода награда. Если вы понимаете, почему болезнь Альцгеймера не будет иметь большого прогресса, вы также поймете немного больше, почему в современной медицине меньше прорывов по основным болезням.

Мы не знаем, что вызывает эту болезнь

В течение десятилетий Широко распространено мнение, что причиной болезни Альцгеймера является накопление аномальных белков, называемых амилоид и тау, Эти теории доминировали в этой области и заставили некоторых поверить, что мы на грани эффективного лечения - путем предотвращения или удаления этих аномальных белков. Но если бы теории были правильными, мы бы провели хотя бы одно или два положительных клинических испытания.

Оглядываясь назад, многолетнее амилоид установка выглядит как ошибка этого можно было избежать. Хотя существует корреляция между амилоидом и риском развития болезни Альцгеймера, есть пожилые люди, у которых есть мозг значительные количества белка и все же когнитивно интактный. Версии этого наблюдения датировать по крайней мере в 1960s, Это одна из причин, почему исследователи поставили под сомнение энтузиазм для этой одной гипотезы.

Всегда было возможно, что классические таблички и клубки, впервые увиденные Алоис Альцгеймери теперь, как известно, сделаны из аномальных белков, были эпифеномы старения а не причина болезни. Эпифеномы - это признаки, которые связаны с заболеванием, но не являются его причиной.

Изменения, происходящие в мозге людей с болезнью Альцгеймера.

{vembed Y = 0GXv3mHs9AU}

Но еще более убедительным является то, что исследователи ближе к началу, чем к концу в понимании причины болезни Альцгеймера, - это длинный список альтернативных теорий. Теперь это включает, но не ограничивается: инфекция, неупорядоченное воспалениененормальный сахарный диабет типа метаболизм и многочисленные экологические токсинов.

И последние несколько лет стали свидетелями вирусный, бактериальный и грибковая инфекция, Эти вирусный и бактериальный гипотезы были изображены как моменты эврика. Но возникает вопрос: как мощные инструменты эпидемиологии упускают ассоциации с такими вещами, как герпес и заболевания десен?

Не одна болезнь с одной причиной

Когда бритва Оккама - принцип, согласно которому самое простое решение часто является наилучшим, - применяется к этому перечню возможных причин, это приводит к некоторым глубоким последствиям. Или Болезнь Альцгеймера не одна болезньили многие факторы могут способствовать его запуску или продвижению. Некоторые власти пытаются привести такие аргументы на некоторое время.

Любая из этих причин была бы плохой новостью, поскольку нам нужно было бы разработать несколько эффективных методов лечения, возможно, в сочетании.

К сожалению, наша биомедицинская система предназначена для разработки и тестирования одного препарата за раз. Комбинации лекарств резко увеличивают количество клинических испытаний, необходимых для проверки эффективности и токсичности.

Это лишь некоторые из факторов риска болезни Альцгеймера. iLoveCoffeeDesign / Shutterstock.com

Мы проигнорировали биологию старения

В течение 50 лет после болезни Альцгеймера первый пациентболезнь считалась относительно редкой. Называемый пре-старческим слабоумием, он поражал относительно рано и иногда бегал по семьям. Гораздо более распространенное слабоумие старости - старческое слабоумие - считалось частью старение.

Но вот в чем дело - независимо от типа болезни Альцгеймера имеет мощную возрастную связь. Это верно даже для пациентов с ранним началом наследственной формы болезни Альцгеймера. Дайте кому-нибудь худший геном для болезни Альцгеймера - в том числе страшный APOE e4 ген это может быть связано с 10-кратным увеличением риска - и этому человеку все еще нужно немного постареть, прежде чем развить заболевание.

Объедините длинный список факторов риска с мощной возрастной ассоциацией, и болезнь Альцгеймера становится в центре внимания. Нейроны могут быть проводным актом типов клеток, и старение неумолимо изнашивается на них. Любое из многих клеточных оскорблений может ускорить нейроны в направлении более ранней гибели клеток. Худшим из них может быть особенно плохой ген, который вы унаследовали от своих родителей, но все они в большей или меньшей степени аддитивны.

Если это правильно, эта концепция болезни означает, что мы еще дальше от эффективного лечения.

Старение не болезнь. Это нормальная дуга жизни и неотъемлемая часть человеческого бытия («прах в прах»). Таким образом, биология старения не получил внимание, которое было уделено системам органов и болезням в золотые годы финансирования исследований.

Оглядываясь назад, я думаю, что это могло быть серьезной ошибкой. Если вы перечислите факторы риска для основных заболеваний современной жизни - сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, деменции - наиболее сильным почти всегда является возраст.

Итог: нам также не хватает понимания фундаментальной науки о самом важном факторе риска болезни Альцгеймера.

Мы не можем даже точно диагностировать эту болезнь

 Пациент Алоис Альцгеймера Огюст Детер в 1902. У нее был первый описанный случай болезни Альцгеймера. Википедия

Хотя широко известно, что невозможно точно диагностировать болезнь Альцгеймера в течение жизни, маленький грязный секрет исследований болезни Альцгеймера заключается в том, что значительная часть пациентов не может быть классифицирована даже на вскрытии, Классические бляшки и клубки, которые Алоис Альцгеймер видел через свой микроскоп, могут не быть точным биомаркеры этого заболевания.

Единственным абсолютным требованием для разработки методов лечения является точная диагностика. Вы не можете начать разрабатывать лекарство, если не можете точно определить, у кого есть заболевание, а у кого нет. Болезнь Альцгеймера - типичный пример этого, поскольку это очень трудно диагностировать. У живых пациентов такие заболевания, как сосудистая деменция и Дыхание тела Леви может быть неотличимым от болезни Альцгеймера. Некоторые из новейших технологий на самом деле основаны на визуализации амилоида, который показывают некоторые исследования не может быть надежным диагностическим тестом.

Сроки выполнения новых методов лечения превышают прогнозируемые.

Администрация по контролю за продуктами и лекарствами требует много времени, чтобы одобрить препарат. С момента, когда возможное лекарство впервые задумано, оно часто более 10 лет пока это не доступно.

Мозг имеет мало, если таковые имеются ремонт механизмы. Поэтому, когда мы говорим о лечении болезни Альцгеймера, мы имеем в виду профилактику, а не обращение.

Естественная история болезни Альцгеймера такова, что профилактическую терапию необходимо начинать на ранней стадии заболевания. Это добавит годы к циклу разработки лекарств. Десятилетие от открытия до ухода за больным было бы хорошей новостью для лекарства от болезни Альцгеймера.

Но история учит нас, что задержки могут быть еще хуже. Вскоре после открытия генной инженерии в ранних 1980 было принято говорить пациентам с такими заболеваниями, как серповидно-клеточная анемия, что генетическое излечение было просто несколько лет, Аномалия серповидноклеточной анемии и ее расположение в геноме были известны когда-то, Вовлеченная система органов легко доступна. Тридцать лет спустя мы до сих пор не смогли излечить такие болезни, как серповидноклеточная, и гордость этих ранних предсказаний - болезненные воспоминания для пожилых врачей, таких как я.

Ситуация с болезнью Альцгеймера выглядит намного хуже, чем серповидно-клеточная анемия, о которой мы говорили в 1980. Мы не знаем причину, которая, вероятно, является многофакторной, и ее трудно понять. И неврологические заболевания представляют собой особую проблему, потому что мозг защищен чем-то, называемым гематоэнцефалическим барьером. Даже если у вас есть потенциально эффективное лекарство, оно может не достичь своей цели.

Сложите все эти соображения вместе, и длинный путь простирается вперед.

Но отсутствие лекарства в обозримом будущем не означает, что тут нечего делать. Есть некоторые признаки того, что усилия в области здорового образа жизни могут предотвратить болезнь Альцгеймера, И даже если они этого не делают, они, вероятно, эффективны в предотвращении сосудистая деменция, Которая является почти так же часто.

Об авторе

Норман А. Парадис, профессор медицины, Колледж Дартмут

Эта статья переиздана из Беседа под лицензией Creative Commons. Прочтите оригинал статьи.

Книги по этой теме

at Внутренний рынок самовыражения и Amazon